李自成退兵西安以后，制定了南取汉中、西征甘肃、攻克兰州、确保关中、以关中作为抗清基地的战略计划。
但是，这时李自成的大顺军面临的敌人是兵强马壮、士气正旺的清军和明的残余势力两股力量，农民军虽作了很大努力，多次挫败敌人的进攻，由于势力的悬殊，终难挽回大局。这时，原占领区的农民政权没有大力进行巩固，地主阶级配合清军纷纷反攻倒算，使大顺军失去了巩固的后方。此时大顺军领导集团内部在严峻的形势下却未能很好地团结，李岩自请领兵2万，往河南去镇压地主武装叛乱，反遭李自成的怀疑，牛金星等趁机挑拨是非，向李自成进谗言，使李自成错误地杀害了李岩及其弟李牟，这样一来等于自毁长城。
顺治元年(1644年)末，顺治帝于北京即位后，马不停蹄分两路全力以赴向李自成进攻。一路以阿济格为靖远大将军，率吴三桂、尚可喜等满、蒙、汉军队由大同向榆林、延安进军，而后南下西安; 一路由多铎率领孔有德、耿仲明等，从河南怀庆直取潼关，然后与阿济格会师西安。当多铎进逼潼关时，李自成亲自到前线指挥，与清军相持一个多月，最后寡不敌众而失守潼关。农民军的李过、郝摇旗也敌不住阿济格的北线进攻，败退下来。顺治二年 (1645年) 二月九日，李自成自动放弃西安，退入当年战斗过的商洛山区，四月间又转战到湖北，进入襄阳，占领了武昌，并立住脚跟，建官设制，铸永昌钱币，计划沿江东下，在东南地区建立基地。五月底，正当李自成准备出发时，清军分水陆两路突然袭来，李自成仓促逃至通山县的九宫山，六月间，李自成率20轻骑探路，遭地主武装袭击，不幸殉难，时年39岁。
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