严嵩倒台，徐阶成了内阁首辅。为了表明心迹，他在堂上悬挂一个条幅，上写： “以威福还主上，以政务还诸司，以用舍刑赏还公论。”这便是他的施政纲领。徐阶记取前车之鉴，所为尽与严嵩等相反，拟旨时必定拉上其他阁臣共议。他对皇帝说：“处事同众便公平，公平是百善基础，专权便有私情，有私情就百弊滋生。” 世宗当然非常满意。过去，张璁、严嵩等都鼓励皇帝猜疑苛刻，而徐阶极力引导世宗对臣下宽厚，言官说了不好听的话，皇帝欲施淫威之时，他往往委婉劝谏，使他们得以从轻发落。自嘉靖中叶以来，南北用兵，边镇大臣稍不如皇帝之意，便有杀身之祸，而阁臣只看皇帝的脸色，并不从中调护。徐阶掌权后，努力保护能臣虎将，使他们得以功成名就，诏狱长期空着，君臣相安无事。世宗晚年，更热衷修道服丹，病情日渐沉重，有时也心灰意懒，对徐阶说想传位给儿子，自己专心养病。徐阶是明白人，哪敢劝皇帝退位，只泛泛地劝他以天下为重。嘉靖四十五年十二月，渴望成仙的世宗终于死于大内，其第三子裕王朱载垕继位，以明年为隆庆元年 (1567年)，他便是穆宗。皇帝的逝世给革除弊政提供了机会，按惯例，遗诏由大臣起草，徐阶把同僚高拱、郭朴撇在一边，叫来精明干练的张居正共同商定。遗诏宣布，前朝弊政如斋醮、土木工程、采珠宝等一切停罢，大礼议、李福达案受害者及因劝谏得罪的官员一律复官。遗诏一出，朝野欢呼，人们将此与嘉靖初杨廷和起草的登极诏书相媲美，称为世宗朝的始终两大盛事。一切称誉皆归于徐阶，同为阁臣的高拱、郭朴当然不满，内阁之争从此开始。郭朴宣称： “徐公谤先帝，可斩也!” 一时出现剑拔弩张的局面。
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